FDA:阿尔茨海默症Ⅲ期在研药物一览

时间:2018-08-21 18:16:26 来源:药智网作者:药物点击:

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简介

阿尔茨海默症是一种神经退行疾病,主要特征表现为全面的痴呆。在我国,大约有阿尔茨海默症患者1000万,居世界首位,且该数字还在不断攀升。该病是目前公认的较为难治的疾病,近20年来,几乎TOP10国际制都参与了该领域的物研发工作,然而并没有成功的物上市。

面对这一"毁灭"的疾病,之所以没有进展,很大一部分原因是因为学术界并没有阐明该病的发病机制,没有统一的观点,例如,在学术界关于该发病机制的有以下三种假说:1)遗传因素致病;2)β-淀粉样假说;3)tau假说。然而这些都处于假说阶段,目前尚无定论,由此可以看出,在基础科学领域没有完全阐明发病机制的前提下,物研发将会变得异常艰难,很难取得成功。

然而面对这一危害极大地疾病,人类并没有退缩,而是前仆后继、勇往直前。上个月,上海绿谷制宣布,其联合中国海洋大学、上海物所开发物"甘露寡二酸(GV-971)"已顺利完成Ⅲ期临试验,标志着该的研发工作已经突破了最关键的一步,朋友圈里竞相转发这一振奋人心的消息,希望该国产能够上市,造福患者。本篇文章主要介绍的是获得FDA速审批通道的处于Ⅲ期临试验中表现优异的物。

在研物介绍

表1全球抗阿尔茨海默症Ⅲ期临试验

上表列举了8个进入FDA速审批通道的物,除了Azeliragon已经宣告暂停临试验外,其他物都被寄予厚望,有希望成为新一代阿尔茨海默症治疗物,下面将逐一介绍。

1、Aducanumab

由Biogen与Neurimmune联合开发,该为单克隆抗体,是β淀粉样集体刺激B细胞产生的物质中筛选出来的能够特异结合β淀粉样的分子。其可以通过靶向结合脑内淀粉样块,激活免疫系统,从而将沉积清理大脑。被认为是最有可能成功的阿尔茨海默症治疗物。2016年9月,《nature》杂志以封面文章报道了该物在Ⅰ期临中的积极效果,介绍了在Ⅰb期的随机、双盲、安慰剂对照等实验结果,每月静脉滴注一次该,由于样本数量有限,不足以对试验结果做出过度解读,但是大量的临前的动物实验,显示出该对新形成和成熟的斑块均有效。同月,该获得了FDA速审批通道资格认定。其三期临结果将于2019年或2020年左右完成。

2、Elenbecestat

2014年,Eisai和Biogen联合开发的小分子物Elenbecestat。在β淀粉样的形成过程中,有一个至关重要的酶--β淀粉样裂解酶(BACE),该物正是通过抑制BACE,从而减少淀粉样斑块的形成,抑制或延缓疾病进展。该于2016年9月获得了FDA速审批通道资格认定。在2018年7月22~26日的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)会议上,公布了该详细的Ⅱ期临研究结果,目前三期临试验正在进行中,具体时间轴见下图:

图1Elenbecestat临试验时间

3、CT-1812

由CognitionTherapeutics公司开发,是一种全新的小分子物,目前笔者仅查到了其研发代码,通用名尚不可知。该物的作用机制较为新颖,它是通过抑制β淀粉样寡聚体与神经元受体的结合,从而降低β淀粉样对神经元的损害,使得突触得以再生,促进认知功能恢复。该在2017年10月完成了临Ⅰ、Ⅱ期试验,同期,获得了FDA速审批通道资格。目前正在进行Ⅲ期临研究

4、AMG-520

由Novartis和Amgen联合开发,也是一个小分子BACE抑制剂,作用机制与Elenbecestat类似,在2015年进行的Ⅰ、Ⅱ期临试验,得到了较好的结果。2017年6月进行了随机、双盲、多中心的临Ⅲ期试验,实验结果预计在2024年得到。

5、Azeliragon

物由vTvTherapeutics公司开发晚期化终产物受体(RAGE)被认为在阿尔茨海默症中有着较为关键作用,该是一种新型口服RAGE小分子抑制剂物。该也具有速审批通道资格。然而其在2018年4月,得到的Ⅲ期临试验并不理想,目前该公司已暂停临研究,后期将全面评估该物是否具有进一步开发的潜力。列举这个物就是想说明,即使业界和监管部门都看好的物,在其开发过程中,失败也是常见的事,在临Ⅲ期试验中失败的抗阿尔茨海默症物,比比皆是、不胜枚举。

6、Crenezumab

由ChugaiPharmaceutical和Genentech开发,为单克隆抗体物,是β淀粉样抑制剂。在2018年7月22~26日的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)会议上,其公布了Ⅱ期临试验结果,表明Crenezumab能够优先结合β淀粉样并促进去除该物质,使脑脊液中β淀粉样质(Abeta)低聚体平的持续下降,为疾病治疗带来积极的作用。目前Genentech正在进行该的两项Ⅲ期临试验。

7、ELND-005

在前文中提到了我国自主研发的抗阿尔茨海默症物--甘露寡二酸(GV-917),该类作用机制较为新颖,它可以抑制β淀粉样的形成,并且能够促进β淀粉样解聚,抑制β淀粉样的毒。ELND-005是由TransitionTherapeutics和Elan联合开发物,作用机制与GV-917类似。该于2013年获得了速审批通道认定。

8、Trigriluzole

是利鲁唑的前,为谷氨酸调节剂,BioHavenPharmaceutical公司正在开发其用于治疗运动失调和阿尔茨海默症,不幸的是2017年10月运动失调的临试验失败。在2017年9月开始了阿尔茨海默症的临Ⅱ期试验。在2018年7月份开始了临Ⅲ期试验,目前正在进行中。

小结

以上介绍了目前在研的阿尔茨海默症物,除了Azeliragon,剩下的物似乎都有上市的可能,然而正如前所述,作为近年来失败率最高的物研发领域,这些物未来的命运仍"扑朔迷离",最后也希望我们的国产GV-971也能在该领域大放异彩。

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